Na chemické sloučeniny, které by v budoucnu mohly sehrát důležitou roli při léčbě akutní myeloidní leukémie a některých dalších druhů rakoviny, zaměří svoji pozornost odborníci z katedry experimentální biologie přírodovědecké fakulty ve spolupráci s vědeckou skupinou profesora Hermana Sintima z Purdue University ve Spojených státech amerických.
Společný česko-americký projekt nazvaný Pyrazolochinolinové inhibitory kináz a jejich charakterizace ve vztahu k nádorovým onemocněním získal podporu MŠMT z programu INTER-EXCELLENCE II, který je zaměřen na výzkum, vývoj a inovace.
Vědci budou v příštích bezmála pěti letech zkoumat inhibitory cyklin-dependentních kináz (CDKs) a kinázy FLT3. Právě abnormální funkce receptorové kinázy FLT3, která často podléhá onkogenní hyperaktivaci, je spojována s rozvojem akutní myeloidní leukemie. „Nicméně relevantním cílem v potenciální terapii akutní myeloidní leukémie se staly také CDKs, a to kvůli jejich nezastupitelné roli v přímé regulaci buněčného cyklu a také transkripce. Simultánní inhibice dvou odlišných buněčných cílů je v posledních letech trendem ve vývoji nových protinádorových terapeutik a právě blokování FLT3 a CDKs již bylo v některých modelech akutní myeloidní leukémie testováno,“ podotkl řešitel projektu Radek Jorda z katedry experimentální biologie přírodovědecké fakulty.
Předběžné výsledky potvrdily, že modifikací pyrazolochinolinového skeletu na různých pozicích lze modulovat aktivitu připravených sloučenin ke kinázám FLT3 a CDKs. „Během tohoto projektu bude připravena série nových analogů těchto sloučenin. Aby došlo k maximálnímu využití jejich potenciálu, musí být co nejlépe prostudovány v biochemických a buněčných modelech. Musíme také potvrdit jejich mechanismus působení a vztahy mezi strukturou a aktivitou, aby mohly být navrhovány nové, účinnější sloučeniny. Bližší charakterizace nových inhibitorů v nejrůznějších buněčných modelech in vitro přispěje k dalšímu poznání těchto derivátů a jejich možného terapeutického použití pro léčbu onkologických onemocnění,“ popsal výzkum Radek Jorda.
Zatímco cílení FLT3 kinázy se ukázalo jako účinné v terapii akutní myeloidní leukémie, samotná inhibice vybraných CDKs skýtá možnosti při léčbě specifických subtypů solidních tumorů. „Inhibice kinázy CDK2 byla v několika studiích potvrzena jako relevantní v modelech nádorů prsu či vaječníku se zesílenou expresi genu CCNE. Blokování transkripční kinázy CDK12 zase vedlo ke zvýšení citlivosti k léčivům zasahujícím enzymy opravy DNA nebo DNA samotnou,“ upřesnil Radek Jorda.